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重癥醫學

急性胰腺炎

作者: 梁艷(譯) 陳秀凱(校對) 來源:重癥醫學 日期:2017-08-01
導讀

         在美國,急性胰腺炎的發病率越來越高,并且已成為胃腸道疾病患者住院治療的最常見原因之一。在本綜述中,我們關注了急性胰腺炎治療的最新動態,以及常見的誤區和持續存在爭議的問題。

        在美國,急性胰腺炎的發病率越來越高,并且已成為胃腸道疾病患者住院治療的最常見原因之一。在本綜述中,我們關注了急性胰腺炎治療的最新動態,以及常見的誤區和持續存在爭議的問題。

        急性胰腺炎的病因

        表1中列出了急性胰腺炎的病因。其中膽結石最常見。膽結石移位可導致胰管暫時性梗阻,該機制和其它已知原因(如:[ERCP]內鏡逆行性膽管胰腺造影術),以及未確定的原因(如:胰腺分裂和奧狄括約肌功能障礙)所共有的。但最近的一項研究并未能證明奧狄括約肌功能障礙會引起膽囊切除術后膽管痛癥狀,同時還沒有相關對照研究提供令人信服的數據說明奧狄括約肌功能障礙或胰腺分裂在急性胰腺炎的發生發展中起一定作用。

        酒精是急性胰腺炎的第二個最常見的原因。酒精相關性胰腺炎診斷必需有長期嗜酒史(每日4-5次飲酒,持續大于5年時間);重度飲酒者發生胰腺炎的總體終生風險為2-5%。在大多數病例中,已經存在慢性胰腺炎,急性的臨床表現就猶如對慢性胰腺炎火上加油。這樣的風險男性高于女性,或許是因為酒精攝入量和遺傳背景不同所致。酒精引起急性(或慢性)胰腺炎的機制非常復雜,包括直接的毒性作用和免疫機制。攝入的酒精類型并不影響胰腺炎的發病風險,一次酗酒(并非長期、大量嗜酒)并不會促進急性胰腺炎的發病。

        盡管可引起胰腺炎的藥物達數百種,但在所有急性胰腺炎的病例中,因藥物引起的不到5%。最密切相關的藥物有:硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、去羥肌苷、丙戊酸、血管緊張素轉化酶抑制劑和美沙拉秦。藥物引起的胰腺炎通常較輕。最近的資料并不支持胰高血糖素樣肽-1類似物有促進胰腺炎發病的作用。當患者因急性胰腺炎入院,而其也恰好在服用一種與胰腺炎相關的藥物,這是很常見的情況,但是要確定本次胰腺炎是由藥物引起的,這就非常困難了。

        一些基因的突變和多態性與急性(或慢性)胰腺炎是相關的,包括陽離子胰蛋白酶原基因編碼(PRSS1)、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型(SPINK1)、囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)、胰凝乳蛋白C、鈣-敏感受器及緊密連接標志物-2的突變。這些突變可作為輔助因子,與其它原因相互作用;例如,緊密連接標志物-2的突變與酒精協同起作用。

        急性胰腺炎的原因常常無法確定,自發性急性胰腺炎的患者比例隨年齡的增長而增加。許多潛在因素都可能引起不明原因的胰腺炎,包括未識別的基因多態性、暴露于吸煙和其它環境毒素、共存疾病的影響等往往與急性胰腺炎相關(如:肥胖和糖尿病)。病態性肥胖是急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎的一個危險因素。2-型糖尿病增加2-3倍急性胰腺炎發病風險。肥胖和糖尿病也是慢性胰腺炎及胰腺癌的危險因素。

        流行病學

        在美國,每年有27.5萬急性胰腺炎患者住院,總醫療費用達250億美元。過去的10年中,住院人數至少增加了20%。全世界的研究顯示急性胰腺炎的發病率雖然不同但都在攀升,包括兒科人群的發病率也在大幅上升。胰腺炎發病風險的增加伴隨著世界范圍內的肥胖癥流行及膽石癥的發病率上升。大約80%住院治療的急性胰腺炎患者都是輕度、自限性的,治療幾天后即可出院。隨著時間的推移,急性胰腺炎的病死率已經下降,如今其總體病死率大約為2%。在某些亞組的患者中更容易死亡,包括老年患者,那些合并癥多并且較嚴重的患者(尤其是肥胖),那些并發院內感染的患者,以及危重起病的急性胰腺炎患者(以一個或多個器官系統功能持續衰竭,或胰腺壞死感染為特征)。

        診斷與分級

        急性胰腺炎的正確診斷至少需要具備以下3條診斷標準中的2條:與急性胰腺炎相符合的腹痛,血清脂肪酶或淀粉酶水平升高至少要達正常范圍上限3倍,橫斷面影像檢查(CT或MRI)有急性胰腺炎表現。對于腹部癥狀不明顯,以及血清淀粉酶或脂肪酶水平升高較小的患者不應被診斷為急性(或慢性)胰腺炎。在確定一個初步診斷時,或就其它與急性胰腺炎相似的情況對患者進行評估時,以及對癥狀不典型或血清胰酶水平僅有輕微上升的患者進行評估時,橫斷面影像檢查是非常有價值的。

        根據最近的國際共識(見原文附錄,全文可從NEJM.org獲取),中-重度及重度胰腺炎的分級被定義為有全身的并發癥表現、局部的并發癥表現、或全身、局部的并發癥表現同時存在。全身并發癥包括器官系統衰竭(呼吸,心血管或腎臟)及原來存在的疾病(如:COPD,心衰或慢性肝病)出現惡化。局部并發癥包括胰周積液或假性囊腫及胰腺或胰周壞死,無論是無菌的還是感染的。在該分級系統中,器官系統的持續衰竭(如:持續存在或超過48小時)是預后不良的首要決定因素。胰腺炎的總體病死率大約為2%,但在器官系統持續衰竭的患者當中病死率達30%。根據另一個分級系統,持續器官系統衰竭及胰腺感染壞死都存在的患者(“重癥”胰腺炎)與最高的病死率是相關的(見原文附錄)。

        通過提供標準化的定義和嚴重程度的描述,以及放射學特征,這些急性胰腺炎分級系統在臨床研究是很有價值的。然而,它們并沒有提供預測疾病嚴重程度的方法。

        嚴重程度的預測

        如果知道哪個胰腺炎患者將會進展為重癥胰腺炎,就可以把患者分流到中等監護病房或ICU中去,并早期起動有效的治療。有經驗的臨床醫師通過仔細觀察,再結合患者的癥狀、體征、及常規實驗室檢查結果,還有對影像學檢查的分析,就可以完成了急性胰腺炎嚴重程度的預測。醫師在這個過程就可以很大程度地識別到重癥胰腺炎的進展。一系列的預測因子,包括臨床和實驗室檢查的標志物,以及不同的評分系統,均已被開發來提高臨床判斷的準確性。

        急性胰腺炎患者并發癥或死亡風險增加的臨床因素有:高齡(≥60歲),合并癥多且病情嚴重(Charlson同患多病指數評分≥2[根據ICD10代碼疾病的加權和,分數越高提示疾病越嚴重]),肥胖(體重指數>30),以及長期大量酗酒。各種實驗室指標也已被研究過,例如:血液濃縮和氮質血癥,或炎癥標志物(如:CRP和白介素6,8和10的升高),這些都是反應由于液體經第三間隙丟失(即:液體從血管內滲漏到組織間隙),血管內容量損耗的主要指標。在這些指標中,個別指標對重癥急性胰腺炎有著合理的預測價值。最有價值的預測因子是血尿素氮及血肌酐水平的升高,以及紅細胞壓積的上升,特別是經過液體復蘇后它們仍不能恢復到正常范圍時。血清淀粉酶或脂肪酶水平的升高程度并不具有預測價值。

        一些預測系統采用了CT檢查結果,但是重癥急性胰腺炎的CT表現滯后于臨床表現,早期CT檢查會低估重癥急性胰腺炎的嚴重程度。現已開發了幾個結合了臨床、放射影像學及不同組合的實驗室檢查結果的評分系統:APACHEⅡ評分系統,APACHE與肥胖評分的結合(APACHE-O),Glasgow評分系統,無害急性胰腺炎評分系統(HAPS),PANC3,日本嚴重性評分系統(JSS),胰腺炎預后預測系統(POP),以及急性胰腺炎床旁嚴重指數(BISAP)。這些評分系統均存在較高的假陽性率(如:許多高分的患者,并沒有進展為重癥胰腺炎),因此最終難免發現對于大多數高分患者并沒有進展成嚴重的疾病。這些評分系統既復雜又累贅,并沒有得到常規應用。

        這些評分系統并不能代替經驗豐富的臨床醫師的動態評估。要整合到臨床決策中去,有以下幾點是值得強調的。全身炎癥反應綜合征(SIRS)的表現通常是很明顯的,盡管它可能不被認可。根據四項常規的臨床監測,有2項或2項以上的如下監測值的結果就可能得出SIRS的診斷:體溫,<36℃或>38℃;脈搏,>90次/分;呼吸頻率,>20次/分(或動脈血二氧化碳分壓<32mmHg);以及白細胞計數,<4.0*10∧9/L或>12.0*10∧9/L。在癥狀出現后,SIRS持續時間≥48小時則預示著預后不良。最近的指南推薦應用入院時的人口學因素和臨床因素(老年,高體重指數及同患多病)、單純入院時以及入院后24至48小時期間的實驗室結果(紅細胞壓積>44%;血尿素氮水平>20mg/dl[7mmol/L];或血肌酐水平>1.8mg/dl[159μmol/L])、以及SIRS的表現來識別那些處于重癥胰腺炎最大風險中的患者,和那些最可能從加強護理病房治療獲益的患者。在入院之后的前48至72小時期間,紅細胞壓積或血尿素氮或血肌酐水平的升高,充分液體復蘇后SIRS持續存在,或橫斷面影像檢查上有胰腺或胰周壞死的表現都是疾病進展為重癥胰腺炎的依據。

        急性胰腺炎的管理

        對急性胰腺炎管理的基本要求有準確診斷,恰當分診,高質量的支持治療,監測和治療并發癥,以及預防復發(圖1)。

        液體復蘇

        液體大量的經第三間隙丟失和血管內容量不足是許多急性胰腺炎的陰性預測特征的基礎(血液濃縮及氮質血癥)。回顧性研究提示在首個24小時期間積極的液體管理可以降低急性胰腺炎的發病率和死亡率,因此現行的指南指出了早期、充分的液體管理的方向。

        在出現癥狀之后的前12-24小時之間充分的液體治療極其重要,24小時之后幾乎沒有任何價值。平衡晶體液已被推薦用于液體復蘇,靜滴速度為200-500ml/小時,或5-10ml/kg/h,一般在第一個24小時內總量達到2500-4000ml。一項研究把乳酸林格氏液與生理鹽水相比,在減少炎癥標志物上前有優于后者。通過臨床心肺監測來評估液體狀態,觀察每小時尿量,以及監測血尿素氮水平和紅細胞壓積是衡量液體治療是否充分的實用方法。

        液體治療的主要而并非無關緊要的風險是容量過負荷。過度的液體治療,會導致腹腔室間隔綜合征、全身性感染、需要氣管插管及死亡風險的增加。液體治療需要根據患者血管內容量不足的程度及心肺功能儲備情況來決定給予的液體量,進行個體化治療。在所有關于對急性胰腺炎患者進行液體復蘇的建議中,大部分都是基于專家的觀點,仍需要隨機試驗來闡明復蘇液體的類型、液體輸注的速度,以及治療的目標。就目前而言,如果患者能耐受的情況,在發病的第一個24小時內就執行上述積極的液體治療方案似乎是很有遠見的。

        喂養

        對于急性胰腺炎患者,現已公認完全胃腸外營養比腸內營養更昂貴、風險更高、且不見得更有效。無器官衰竭或壞死的輕度急性胰腺炎患者,沒必要等疼痛完全緩解或胰酶水平正常后才給予經口進食。低脂軟食或硬食是安全的,同時與從流質飲食緩慢過渡到硬食的方法相比是可以縮短患者住院時間的。大多數輕度急性胰腺炎患者若無劇烈疼痛、惡心、嘔吐及腸梗阻表現(在輕度急性胰腺炎病例中,所有這些表現都是不正常的),在入院后不久就可以開始低脂飲食。

        根據患者嚴重持續的癥狀或嘗試經口進食不能耐受的表現,在第5天就可以預測其是需要人工腸內營養的。雖然鼻空腸管喂養可以最大程度地減少胰腺的分泌,但隨機研究及Meta分析已經表明經鼻胃管喂養或鼻腸管喂養臨床效果是相同的。單純的管飼通過復雜的,深深放置的腸管進行喂養,它已經取代了完全胃腸外營養。至于要素或半要素配方是否優于聚合物配方,目前還不清楚。

        少數不能耐受腸內營養或沒有達到營養目標的病例應該保留胃腸外營養。遺憾的是,全胃腸外營養經常在急性胰腺炎患者中連續使用。

        早期開始鼻飼(入院后24小時內)并沒有優于在入院72小時后才開始的嘗試經口進食策略,只有當經口進食不能耐受時,在隨后的2-3天里才給予鼻飼喂養。即使是預測到存在重癥或壞死性胰腺炎的患者,也并未從超早期開始的通過鼻飼的腸內營養中獲益。當癥狀改善時通常就可以開始經口進食,在考慮鼻飼前間隔3-5天。這時,對于不能耐受經口進食的患者,可以應用標準的鼻腸喂養管及標準的聚合配方開始鼻飼。

        抗生素治療

        雖然感染性胰腺壞死的進展帶來的是顯著的死亡風險,但設計良好的試驗及Meta分析已經顯示預防性抗生素治療并無獲益。不管是任何類型的急性胰腺炎均不推薦預防性抗生素治療,除非懷疑或已經確定了有感染存在(圖1)。然而,盡管指南一直在反對許多患者仍然接受了預防性抗生素治療。

        內鏡治療

        ERCP主要用于膽石性胰腺炎患者的治療,對于那些膽石性胰腺炎合并膽囊炎的患者,也有指征行ERCP。該操作也適用于治療影像檢查提示有膽總管結石的患者,或有臨床表現(如:黃疸、肝功能生化檢查結果進行性上升、或膽管持續擴張)強烈提示持續存在膽管結石的患者。ERCP對輕度急性膽石性胰腺炎病例,或在膽囊切除術前作為診斷性檢查均無益處。超聲內鏡被當作一個微創治療平臺,用于治療胰腺假性囊腫或包裹性胰腺壞死(見下文討論)。

        積液和壞死的治療

        急性胰周積液無需治療。有癥狀的胰腺假性囊腫主要應用內鏡技術進行治療,具體要依當地地技術水平而定。

        壞死性胰腺炎包括胰腺壞死及胰周脂肪壞死。在起始階段,壞死物是半固體和固體組織的混合物。經過4周或更長的時間,壞死物液化并被一層明顯的包膜包裹著。這樣,該過程被稱為包裹性胰腺壞死。無菌性壞死無需治療,除非發生了罕見的情況,如:壞死物導致毗鄰內臟發生梗阻(如:十二指腸,膽道,或胃梗阻)。

        壞死物中出現感染是需要進行治療的主要適應證。在病程的前2周,這樣的感染是很少發生的。感染的通常是單一細菌,如革蘭氏陰性桿菌,腸桿菌屬,或革蘭氏陽菌,包括葡萄球菌屬。耐藥菌的流行越來越嚴重。出現發熱、白細胞增加及腹痛加重常提示壞死組織并發了感染。CT掃描可能會在壞死腔內發現有氣泡存在。

        治療上應該使用能穿透壞死組織的廣譜抗生素。沒有必要對積液進行穿刺抽吸和送培養。在目前的臨床實踐中,任何有創干預措施盡可能延遲到至少4周之后,估計壞死性積液周圍包膜形成后再進行——更確切地說,要等到壞死組織與健康組織之間的邊界劃分清楚,壞死物軟化和液化,以及積液周圍形成了成熟的包膜之后。這樣延遲使引流和清創更容易,并且可能降低并發癥或死亡的風險。對于大部分病情保持得相當穩定,無逐步進展的全身性感染綜合征的患者,延遲干預是合理的。而對于病情不穩定者,針對積液放置經皮穿刺引流管往往就足以減輕全身性感染并允許繼續實施延遲至4周策略。

        在壞死性胰腺炎患者中,近60%患者是可以接受非侵入性治療的,并且死亡風險也較低。對于壞死性感染持續進展的患者,延遲確定性治療的升階梯治療方法是現行的標準治療。升階梯治療方法包括抗生素使用、在必要時予以經皮穿刺引流、以及延遲數周之后,如有必要則行微創清創術。該療法就主要并發癥或死亡風險而言,優于傳統的開腹壞死組織清除術,大約三分之一接受該療法的患者不需要行清創術。對于包裹性胰腺壞死患者,一些微創技術(如:經皮穿刺術,內窺鏡檢查,腹腔鏡檢查,及腹膜后途徑)可用于清除感染壞死組織。少數感染壞死性胰腺炎患者可接受單獨抗生素治療。

        急性胰腺炎的長期預后

        在急性胰腺炎之后,大約20-30%患者出現胰腺外分泌和內分泌功能異常,1/3-1/2患者出現明確的慢性胰腺炎。轉變成反復發作和慢性胰腺炎的危險因素有:最初發病的嚴重程度,胰腺壞死的程度和急性胰腺炎的病因。尤其是長期大量嗜酒同時還吸煙的患者,轉變成慢性胰腺炎的風險明顯增加,需要大力鼓勵患者戒酒。

        圖1

        預防復發

        膽囊切除術可預防膽石性胰腺炎復發。延遲超過數周行膽囊切除術的患者,胰腺炎復發的風險則較高(達30%)。在入院初期就接受膽囊切除術的膽石性輕度胰腺炎患者,與出院25-30天后再接受手術的患者相比,后續膽石相關性并發癥的機率減少達75%。對于重癥或壞死性胰腺炎患者,為了解決其它重要的臨床情況或為胰腺炎癥狀的減輕提供時間,等待更好的手術時機,膽囊切除術可能需要延遲。而對于那些不考慮手術治療的患者,內鏡下膽道括約肌切開術將減少(并非消除)復發性膽源性胰腺炎的風險,但可能不會減少后續發生急性膽囊炎及膽絞痛的風險。

        病情好轉后繼續飲酒的酒精相關性急性胰腺炎患者,存在較高的復發性胰腺炎及最后轉變成慢性胰腺炎的風險。這樣的胰腺炎患者有一半會復發;那些戒酒的患者復發的風險則顯著下降。一個系統的、連貫的鼓勵患者戒酒的干預方案是可以有效的預防胰腺炎復發的,但常常不被采用。由于飲酒和吸煙是胰腺炎的共同危險因素,針對戒煙的干預措施也是有是有效的預防胰腺炎復發的措施。

        要確定一種特定的藥物是否是急性胰腺炎的原因,這是非常困難的,如果忽略了其它藥物的作用還存在潛在的危險,往往也是不正確的。在沒有任何其它原因的情況下,停用一種相關性藥物或許可預防胰腺炎的復發。

        嚴格控制高脂血癥可以預防高甘油三脂血癥引起的胰腺炎的復發。在禁食禁水的情況下,血清甘油三脂水平將會下降。因此,如果不清楚是否是因高甘油三脂引起的急性胰腺炎,患者是正常經口進食的話,出院后應反復檢測血清甘油三脂水平,這是可以提供有用信息的。

        只有ERCP引起的胰腺炎是可能進行一級預防的。對不可能從ERCP中獲益的患者(如:那些可疑奧狄括約肌功能障礙的患者)應該避免ERCP。根據人口學因素、臨床因素或手術因素,發生ERCP術后胰腺炎高風險的患者可以進行預防性治療。現可用的有效預防性治療方法有兩種:臨床放置胰管支架和應用非甾體類抗炎藥進行藥物預防(表1)。

        結論

        急性胰腺炎是一種越來越常見的臨床疾病。液體復蘇的新方法、抗生素的使用、營養支持、及壞死的治療已經改變了急性胰腺的管理,但尚未被廣泛采用。更多能有效預防ERCP術后胰腺炎的方法是可行的,及時行膽囊切除術是可以預防膽石性胰腺炎的。由于新共識定義有助于指導臨床研究,特別是大型的臨床聯盟在對照研究方面的合作,急性胰腺炎的管理必將得以持續改進。

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